Działanie litu na ośrodkowy układ nerwowy, czyli jak sobie radzić z depresją

Działanie litu na ośrodkowy układ nerwowy, czyli jak sobie radzić z depresją

Sole litu to jeden z najstarszych obecnie dostępnych leków psychotropowych. Liczne badania potwierdziły ich wartość w psychofarmakoterapii, szczególnie jeśli chodzi o leczenie i profilaktykę choroby afektywnej dwubiegunowej (choroba afektywna dwubiegunowa/ChAD, określana także jako zaburzenia afektywne dwubiegunowe, w przeszłości nazywana chorobą lub psychozą maniakalno-depresyjną czy cyklofrenią, charakteryzuje się występowaniem epizodów depresji, manii/hipomanii lub epizodów mieszanych).

Historia stosowania związków litu w medycynie sięga odległych czasów. Intuicyjne ich zastosowanie w leczeniu datowane jest na II w. n.e., kiedy to Galen zalecał chorym z objawami manii picie i kąpiele w alkalicznych wodach mineralnych, które zawierały właśnie lit. Jednak sławę lit zyskał dopiero na początku XIX w. Odkryto wówczas, że roztwór zawierający jony tego pierwiastka rozpuszcza złogi kwasu moczowego. W medycynie zaczęto stosować lit w latach 40. XIX w., przypuszczając, że złogi kwasu moczowego są odpowiedzialne za występowanie większości chorób trapiących rodzaj ludzki. Tak więc zastosowano związki litu do leczenia tak różnych schorzeń, jak padaczka, bóle głowy, cukrzyca, choroby nerek i pęcherza moczowego, nowotwory czy w końcu bezsenność. W ostatnim dwudziestoleciu XIX w. bracia Carl i Fritz Lange z Danii użyli litu w terapii i profilaktyce depresji, zaś Amerykanin William A. Hammond w 1871 roku opisał zastosowanie bromku litu w leczeniu manii. Zaobserwowana toksyczność związków litu doprowadziła jednak na początku XX w. do zarzucenia stosowania litu jako leku.

Prawdziwą wartość soli litu dla psychiatrii odkrył dopiero w 1949 roku australijski lekarz John Cade, udowadniając ich skuteczność w leczeniu manii. Ze względu na trudności w uzyskaniu stężenia litu w organizmie ludzkim, które byłoby skuteczne, jednocześnie bez objawów toksyczności, Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała sole litu do leczenia epizodów manii dopiero w 1970 roku, zaś do profilaktyki zaburzeń afektywnych cztery lata później. Zapoczątkowało to wielką popularność nowego leku wśród psychiatrów. Popularność ta zmniejszyła się jednak znacząco w latach 90. ubiegłego wieku wraz z wprowadzeniem do profilaktyki i leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) leków przeciwpadaczkowych, a następnie atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Chociaż FDA zarejestrowała już 10 substancji do leczenia epizodów manii i profilaktyki ChAD, lit nadal zajmuje wysoką pozycję w większości wytycznych i algorytmów terapii tej choroby, co znajduje swoje uzasadnienie. Wiele randomizowanych wieloośrodkowych badań wykazało skuteczność soli litu w profilaktyce ChAD oraz ich silne działanie przeciwmaniakalne, a także, mniej wyraźne, przeciwdepresyjne. Zastosowanie tego leku wykracza poza wymienione stany, obejmując również psychozę schizoafektywną o przebiegu dwubiegunowym, cyklotymię oraz augmentację leczenia przeciwdepresyjnego. Długotrwała terapia litem zmniejsza też całkowite ryzyko samobójczej śmierci, jak również podejmowania prób samobójczych. Z powyższych powodów lit, mimo swoich wad (wąski indeks terapeutyczny, konieczność monitorowania stężenia leku we krwi, grupa pacjentów, którzy nie doświadczają działania terapeutycznego leku), jest wciąż niezwykle użytecznym lekiem psychotropowym.

Za licznymi doświadczeniami w stosowaniu soli litu w lecznictwie nie idzie jednak pełna znajomość mechanizmów jego działania w ośrodkowym układzie nerwowym, mimo iż znane są liczne biochemiczne efekty stosowania jonów litu, a część z nich zapewne ma znaczenie terapeutyczne. Zadaniem dla współczesnych badaczy jest więc możliwie precyzyjne odróżnienie mechanizmów działania terapeutycznego litu od działań mogących leżeć u podłoża efektów niepożądanych i toksyczności tego pierwiastka. (…)

Mechanizm działania litu

Pierwsze koncepcje dotyczące mechanizmu działania terapeutycznego jonów litu w ośrodkowym układzie nerwowym wynikały z budowy chemicznej tego pierwiastka. Jako że lit należy do grupy potasowców, postulowano możliwość modyfikacji przewodnictwa w komórkach nerwowych przez wpływ litu na transport jonów przez błonę komórkową, a w szczególności hamowanie transportu jonów sodu do wnętrza neuronów, ale tylko tych z nieprawidłowym wyjściowo poziomem tego elektrolitu. Udowodniono, że w epizodach manii i depresji w przebiegu ChAD podwyższony jest wewnątrzkomórkowy poziom jonów sodu, zaś w okresie remisji ulega on normalizacji, a lit przywraca ten nieprawidłowy poziom do normy. Zapobiegać to ma zależnej od wapnia aktywacji układów wtórnych przekaźników oraz uwalnianiu dopaminy i noradrenaliny z zakończeń synaptycznych. Badania wskazują także, że w manii i depresji (w porównaniu z pacjentami w stanie eutymii w przebiegu choroby dwubiegunowej, ale nie z pacjentami zdrowymi) obniżona jest również aktywność ATP-azy sodowo-potasowej w błonach komórkowych, a jony litu wywierają na działanie tego enzymu wpływ regulujący. Dalsze badania pokazały, iż przywrócenie prawidłowej aktywności ATP-azy sodowo-potasowej skutkuje powrotem równowagi stężenia jonów wapnia w wolnej cytoplazmie komórki, jak również jej kompartmentach. (…) Obecnie wydaje się jednak, iż najważniejszymi mechanizmami działania terapeutycznego litu są efekty wywierane na przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe. (…) Oddziaływanie to odbywać się może na zasadzie współzawodnictwa jonów litu z jonami magnezu o miejsca wiążące w układach przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego. (…)

Działanie neuroprotekcyjne

Ostatnie piętnastolecie to okres pojawiania się wyników badań wskazujących na działanie neuroprotekcyjne jonów litu w ośrodkowym układzie nerwowym. Efekt ten jest obserwowany przy długoterminowym leczeniu solami litu, a prawdopodobnych mechanizmów leżących u jego podłoża odkryto do tej pory kilka. (…) Ostatnie badania pokazują, iż lit może wywierać również efekt przeciwdziałający stresowi oksydacyjnemu, czyli zjawisku będącemu stanem zaburzenia równowagi między procesami prooksydacyjnymi i obroną antyoksydacyjną oraz pełniącemu prawdopodobnie istotną rolę w patogenezie i przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania przeprowadzone z użyciem soli litu wskazują zarówno na zmniejszenie peroksydacji lipidów osoczowych (substancji reagujących z kwasem tiobarbiturowym – TBARs), zmniejszenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych (peroksydazy glutationowej, dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy), jak i, co ważne, zwiększenie całkowitej zdolności antyoksydacyjnej osocza. Wykazano także, że jony litu zwiększają ekspresję genów oraz aktywność w komórkach S-transferazy glutationowej (GST), enzymu, który sprzęga glutation – główny antyoksydant naszego mózgu – z toksycznymi produktami stresu oksydacyjnego, powodując ich neutralizację. (…)

Wybierz zestaw idealny dla siebie

Regulacja ekspresji genów

Efekty terapeutyczne jonów litu obserwowane są zwykle po kilku dniach od rozpoczęcia leczenia, zaś nawrót objawów chorobowych nie następuje zaraz po odstawieniu leku. Sugeruje to możliwość działania litu na poziomie genetyczno-molekularnym. Dzieje się tak prawdopodobnie poprzez nasilenie przez jony litu wiązania białka aktywującego-1 (AP-1), które jest jednym z najważniejszych czynników transkrypcyjnych, do miejsca jego wiązania z DNA. (…) Wykazano również m.in. wpływ jonów litu na selektywną ekspresję poszczególnych podjednostek białek G oraz izoenzymów S-transferazy glutationowej, a także genów dla innych białek zmienionych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Lit reguluje dodatkowo długość życia komórek na poziomie DNA, modulując metylację histonów i strukturę chromatyny. (…)
Poza wymienionymi rozważane są wciąż inne możliwe mechanizmy działania terapeutycznego litu w OUN, a szczególnie w ChAD. Wymienia się tutaj m.in. wydłużanie długości cyklu biologicznego, przeciwdepresyjne efekty litu osiągane poprzez wpływ na przekaźnictwo drogą neuronalnej syntazy tlenku azotu czy przeciwdziałanie apoptozie poprzez wzrost stężenia jonów wapnia mediowany aktywacją PLC oraz kinazy- 3 fosfatydyloinozytolu (PI-3K) (jest to natychmiastowy i krótkotrwały efekt zastosowania soli litu, który może mieć znaczenie w zapobieganiu apoptozie po ostrych urazach OUN), a także modyfikowanie przez jony litu funkcji szkieletu komórki nerwowej. Wciąż prowadzone są także badania nad częściowo znanymi już me chanizmami, lecz wymagającymi weryfikacji czy wyjaśnienia spornych kwestii. (…)

Lit a tarczyca

Odrębnym zagadnieniem jest wpływ stosowania litu na czynność gruczołu tarczycowego pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, który stanowi główne działanie niepożądane długotrwałej terapii tym pierwiastkiem. W metaanalizie potencjalnej toksyczności długotrwałego stosowania litu wykazano, że powoduje on pięciokrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niedoczynności tarczycy.

Lit – stabilizator nastroju, antydepresant, sojusznik w chorobie Alzheimera

Jak wspomniano wyżej, lit wyraźnie zmniejsza nasilenie myśli samobójczych i jest skuteczny w chorobie afektywnej dwubiegunowej w okresach manii związanej z gonitwą myśli, pobudzeniem. (…) Skutkiem działania litu jest tłumienie objawów maniakalnych, działanie przeciwdepresyjne i długoterminowa stabilizacja ośrodków nastroju i napędu. W przebiegu chorób psychicznych takich jak depresja, schizofrenia czy nerwice może nastąpić i bardzo często tak się dzieje otępienie umysłowe, będące wynikiem śmierci lub degeneracji neuronów w różnych obszarach mózgu w tym w hipokampie podobnie jak to ma miejsce w chorobie Alzheimera (demencja). Otóż istnieje coraz więcej dowodów na to, że lit chroni mózg przed uszkodzeniami. Stymuluje również wzrost nowych neuronów nasilając tym samym proces neurogenazy. Istnieją również przesłanki kliniczne wskazujące, że pod wpływem podawania litu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową może nastąpić zwiększenie objętości istoty szarej w mózgu. (…)

Lit – gdzie go szukać

Najbogatsze w lit są rośliny różowate (czyli róże), goździkowate, jaskrowate i psiankowate. Do dziś niektórzy wytwarzają konfiturę z ucieranych płatków róży. Organizmy wodne kumulują więcej litu niż lądowe, a więc bardzo nieznacze ilości litu znajdziemy w rybach. Pewne ilości w zależności od pory zbioru i miejsca uprawy znajdują sie w papryce, pomidorach i ziemniakach czyli warzywach psiankowatych. Jednak zdecydowanie lepiej jest sięgnąć po wody mineralne z zawartością tego pierwiastka. Również woda z ujęć głębinowych zawiera całkiem zadawalającą dawkę litu czego nie można powiedzieć o wodzie z wodociągów coraz powszechniej budowanych również i na wsiach. W niektórych miastach jest dostępna woda oligoceńska z bardzo głębokich odwiertów – warto z nich korzystać. Jednak wodę ze studni głębinowej czy oligoceńską raczej należy traktować jako wodę o działaniu profilaktycznym a nie leczniczym.

Lit – dzienna dawka

Zasadniczo przyjmuje się, że dzienne, optymalne i profilaktyczne spożycie litu powinno wynosić ok. 1 mg na dobę, w przypadku osoby dorosłej o wadze 70 kg, czyli ok. 14 mikrogramów na kilogram ciała. Dawki terapeutyczne ustalane są indywidualnie przez lekarzy.

Lit – jak stosować i nie przedawkować

Tu należy zaznaczyć, że przy dawkach takich jak 1 mg dziennie nie mają miejsca efekty uboczne. U większości ludzi nie zaobserwuje się efektów ubocznych nawet przy znacznie wyższych ilościach. Przy wysokich dawkach mogą pojawić się efekty uboczne takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe, osłabienie siły mięśniowej, uczucie znużenia, zawroty głowy, senność, biegunka, nudności, wymioty, nadmierne oddawanie moczu i pragnienie, metaliczny smak, drżenie, drgawki, i przyrost masy ciała. Podczas kontynuowania leczenia objawy te stają się mniej nasilone.

Sól jest antidotum na przedawkowanie litu dlatego w czasie kuracji litem należy zwiększyć jej podaż. Należy również dużo pić aby nie nastąpiło odwodnienie. Ponieważ lit ma zdolność do kumulowania się należy raczej stosować terapię małymi dawkami. Utratę płynów mogą zwiększać: picie dużych ilości napojów zawierających kofeinę (cola, kawa), intensywne ćwiczenia fizyczne lub przebywanie w podwyższonych temperaturach. Nie należy spożywać alkoholu w trakcie leczenia. W trakcie kuracji litem może zachodzić konieczność uzupełniania nie tylko soli ale i potasu, a także rzadkich pierwiastków takich jak Rubid i Cez (znajdziemy je w soku z buraka). Niezbędny może okazać się też jod i inne minerały i związki. Wszystko zależy od tego z jakim rodzajem schorzenia mamy do czynienie i jak powinniśmy pokierować procesami biochemicznymi w organizmie.

Wśród powikłań przyjmowania zbyt dużych dawek litu są: zatrucie litem, wole, niedoczynność tarczycy, wzmożone napięcie mięśniowe, parkinsonizm, zmiany łuszczycopodobne, arytmia, wypadanie włosów, upośledzenie zagęszczania moczu. Podczas leczenia ostrych stanów chorobowych nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn. Należy przeprowadzać okresową ocenę czynności gruczołu tarczowego, układu krążenia oraz nerek.

Lit można również w małych ilościach rozpuszczać w wodzie (najlepiej mineralnej) i tą wodę pić. Dzięki dużemu rozcieńczeniu osiągniemy efekt terapeutyczny przy znacznie niższej dawce litu. Warto przyjmować lit razem z magnezem co nasili działanie magnezu. W depresji jednobiegunowej i w chorobie afektywnej dwubiegunowej w fazie wycofania można podawać razem z preparatami zwiększającymi ilość dopaminy, np. różeńcem górskim. W fazie manii i schozofrenii kategorycznie unikamy preparatów zwiększających ilość dopaminy. Lit warto łączyć z preparatem usprawniającym krążenie mózgowe – miłorząbem japońskim. Ponieważ lit ma hamujące działanie na tarczycę to warto go przyjmować wieczorem czyli wtedy, gdy tarczyca właśnie zwalnia, pić dużą ilość płynu, stosować dietę i zioła pobudzające pracę tarczycy, np. skrzyp, kelp, selen.

Lit – przeciwwskazania

Przeciwskazania dotyczą dużych dawek terapeutycznych. W przypadku dawki 1 mg dziennie przeciwwskazań być nie powinno. Dużych dawek litu nie należy podawać w następujących stanach i chorobach: niedoczynność tarczycy, choroby nerek, choroba Parkinsona, ciąża i karmienie piersią.

Bibliografia:
1. Oliwia Gawlik, Jolanta Rabe-Jabłońska, Mechanizm działania jonów litu w ośrodkowym układzie nerwowym, Psychiatria i Psychologia Kliniczna, 2008, 8 (4), s.211-217.
2. Agnieszka Kraszewska, Maria Abramowicz, Maria Chłopocka-Woźniak, Jerzy Sowiński, Janusz Rybakowski, Wpływ stosowania litu na czynność gruczołu tarczowego u pacjentów z chorobą afektywną dwubegonową, Psychiatria Polska, 2014, 48(3), s. 417-428.
3. https://vrota.pl/2014/09/lit-ukrywana-prawda-o-depresji-i-milionach-ludzkich-tragedii/ (dostęp 20.02.2017).